Nell’antichità si chiamava Monte Mascarano, con un tempio dedicato al dio Marte e alla dea Bellona. Nel 1235 Buono, Abate di San Fortunato, cedette al beato Ruggero da Todi il terreno per costruirvi un Monastero di Clarisse, dietro richiesta di Gregorio IX. Forse anche Jacopone da Todi fece parte della comunità dei religiosi posti al servizio del Monastero.

Le Clarisse abbandonarono Montesanto nel 1367 e il Monastero fu trasformato dall’Albornoz in Rocca di difesa. Nel 1448 la Comunità di Todi lo affidò agli Osservanti, adattandolo a convento.

Fu in seguito sede di Studio, di Infermeria e del Collegio Serafico. Vi insegnarono il venerabile Pierdomenico da Orvieto e il beato Leopoldo da Gaiche; i frati cacciati dalla soppressione religiosa nel 1866, vi ritornarono nel 1895. Durante la medesima soppressione religiosa la chiesa fu spogliata di tutte le sue opere d’arte; così anche la Madonna e Santi dello Spagna (1511), ora alla Pinacoteca comunale. Vi resta un interessante ciclo di affreschi di C. Sermei (sec. XVII). Vi fu una rinomata farmacia ed uno studio di teologia.

Caratteristico il tiglio, chiamato anche tiglio di San Bernardino perché secondo la tradizione venne piantato nel 1426 per ricordare l’inizio della predicazione di San Bernardino da Siena a Todi. Secondo alcune fonti fu proprio il religioso a collocarlo nel terreno del piccolo colle di Montesanto.