Le origini del convento di S. Maria della Spineta risalgono al secolo XI. In questo periodo sorse il primo romitorio, che forse è stato conosciuto anche da san Francesco. 

Il 5 giugno 1291 il papa Nicolò IV con una lettera data da Orvieto concedeva dei privilegi alla chiesa della Spineta, permettendo così un’iniziale ampliamento della struttura. 

Fu tra i primi undici luoghi francescani che papa Gregorio XI, il 28 luglio 1373, concesse a fr. Paoluccio Trinci, l’iniziatore del movimento dell’Osservanza. Nel 1395 il conte Bernardo dei Monaldeschi fece costruire la chiesa e il convento, che si ampliò a poco a poco; agli inizi del secolo XVI sull’altare maggiore vi fu collocata la pala della “Natività” che Giovanni di Pietro, detto lo Spagna, dipinse nei primissimi anni del 1550 e che ora si trova presso i Musei Vaticani. 

Dato il crescente afflusso dei fedeli, nel 1724, prese avvio la costruzione della chiesa attuale, consacrata nel 1737; nel 1765 fu fabbricato il coro in noce a due ordini di stalli che ancora oggi si trova dietro l’altare maggiore. 

Fu sede di Noviziato fino al 1927; tra gli altri vi dimorarono il beato Francesco da Pavia e anche sant’Antonino Fantosati, martire in Cina nel 1900. 

Attualmente è Fraternità parrocchiale e dal 4 ottobre 1989 è Casa di preghiera e di ritiro, finalizzata in particolare all’accoglienza delle famiglie.